En el siglo XV, Italia se dividió en innumerables ciudades-estado pequeñas, similares a la antigua Grecia, y se peleaban entre sí.
España había terminado su Reconquista en 1492, los musulmanes habían sido expulsados de la península española y Francia había ganado la guerra de los 100 años contra Inglaterra. Ahora los gobernantes de los principales estados europeos estaban buscando nuevas formas de alcanzar la fama. El rey francés Carlos VIII había echado rápidamente un vistazo a la Nápoles italiana y quería hacer valer su derecho a la corona militarmente si era necesario. La muerte de Ferrante I de Nápoles en 1494 fue muy conveniente para él. Con el apoyo del duque milanés Ludovico Sforza, cuyo reclamo al hijo y heredero de su ducado Ferrante, Alfonso II, le fue negado, Carlos entró en Italia con un ejército de 25.000 hombres y se dirigió hacia el sur, hacia Nápoles. Los pequeños ejércitos de los "proveedores de servicios de guerra", que lucharon por la respectiva ciudad-estado de Halter, apenas resistieron seriamente al bien entrenado ejército de Carlos. Así sucedió que Carlos ya llevaba la corona de Nápoles en febrero de 1495.
La situación política y territorial en Italia alrededor de 1494
Después de que el duque milanés Ludovico Sforza se dio cuenta de que Carlos tenía sus propios planes con el Ducado de Milán, cambió de bando y le pidió al Papa Alejandro VI apoyo para formar una alianza y expulsar de Italia la ocupación francesa de Carlos. La Alianza entonces reunió un ejército y se enfrentó a Karl. En Fornovo, a 30 km al suroeste de Parma, los ejércitos se encontraron y Karl sufrió una dura derrota. Golpeado, tuvo que retirarse a Francia y abandonar Nápoles. El 7 de abril de 1498 murió en un accidente en el castillo de Amboise.
Como sucesor de Carlos, Luis XII también trató de hacer valer sus derechos militarmente e invadió Lombardía en 1499, conquistando el Ducado de Milán. Dejó a Duke Ludovico y marchó con su ejército más al sur. Con el rey español Fernando I. acordó una división de Nápoles para poder tomar la zona. Sin embargo, el acuerdo no duró mucho y Luis se vio a sí mismo pocos años después en la guerra con España. En abril de 1503 se produjo una batalla decisiva con el comandante español Gonzalo Fernández de Córdaba, durante la cual fue destruido el ejército de Luis. España ocupó entonces Nápoles, por lo que la zona perdió su independencia frente a España tras el Tratado de Blois del 12 de octubre de 1505.
El 10 de diciembre de 1508, los gobernantes, el Papa Julio II, Maximiliano I, el Rey Luis XII, Enrique VII de Inglaterra y Fernando I de Nápoles, unieron sus fuerzas para formar la Liga de Cambrai para luchar contra la República de Venecia y anexionarse su territorio. En 1511 el Papa Julio II, Maximiliano I, Fernando I, su yerno Enrique VIII de Inglaterra, Venecia y los suizos unieron sus fuerzas para formar la Liga Santa contra Francia y pudieron expulsarla de Milán. En marzo de 1513 Venecia se alió con Francia. Sin embargo, fueron derrotados por los suizos en la batalla de Novara el 6 de junio de 1513 y no pudieron impedir que la familia Sforza fuera reinstalada como duques en Milán. El 7 de octubre de 1513 los venecianos fueron derrotados por los españoles en la batalla de La Motta, y el 13-14 de septiembre de 1515 los franceses derrotaron a los suizos en Marignano y volvieron a conquistar Milán.
La situación política y territorial en Italia entre 1494 y 1535
En las décadas siguientes, Italia fue el escenario de alianzas cambiantes y conquistas territoriales entre Francia, España, Suiza e Inglaterra. Entre estos grandes estados, las ciudades-estado italianas también cambiaron constantemente sus aliados. Sólo con la Paz de Cateau-Cambrésis se podrá resolver definitivamente el conflicto. En este tratado de paz, el rey francés renunció a todas las reivindicaciones en Italia, pero retuvo las diócesis ocupadas de Metz, Toul y Verdún en 1552. Felipe II de España fue capaz de mantener sus territorios en Italia y fue capaz de recuperar algunos territorios conquistados de Francia. Con el tratado de paz, Francia deseaba asegurarse una política exterior para poder dedicarse completa y completamente a los disturbios internos.
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